healthblog

Vědci z Alzheimeru vrhají širší síť k nalezení léku

Posted on by admin

Vědci z Alzheimeru vrhají širší síť k nalezení léku

Navzdory 35 milionům lidí na celém světě trpí Alzheimerovou chorobou dnes neexistuje žádný nový schválený lék od roku 2004. S demografickým posunem nedošlo k žádnému demografickému posunu. Směrem k stále starší populaci se předpovídalo, že počet lidí postižených demencí se ztrojnásobí do roku 2050, přičemž náklady na systém zdravotní péče se odhadují na 1,1 bilionu dolarů.

Komplexní neuropatologie Základní Alzheimerova choroba (AD) se teprve začíná chápat a my jsme jen poškrábali povrch při zkoumání role, kterou každá základní biologie hraje při propagaci onemocnění.

Tuto složitost lze použít jako zbraň proti nemoci kombinací léků různých biologií s nadějí, že vícenásobný terapeutický útok přispěje k léku.

Chcete -li zvážit hráče v takových kombinacích, podívejme se, co dnes víme.

Když Alois Alzheimer poprvé popsal amyloidní plaky a neurofibrilární spleti jako kardinální rysy onemocnění, přinesl revoluci ve vnímání; Demence přešla z toho, že se stala sociální stigma nebo znamení slabého charakteru k fyzickému onemocnění mozku, která by mohla být jednou vyléčena vývojem nových léčiv.

Trvalo téměř 80 let, než vědci „rozebrali“ amyloidní plaky a neurofibrilární spleti a objevovali kompozice hlavně beta-amyloidního peptidu (PAP nebo Ap) a proteinového tau asociovaného s mikrotubuly, a proteinový tau, mikrotubul asociovaný s proteinem, asociovaným s mikrotubuly, asociovaným mikrotubulem, asociovaným mikrotubulem, asociovaným mikrotubulem, asociovaným mikrotubulem, asociovaným mikrotubulem, asociovaným s mikrotubuly asociovaným mikrotubuly, asociovaným mikrotubulem asociovaným mikrotubulem asociovaným mikrotubulem, asociovaný respektive.

Tento rozkol se v 90. letech stal tak výrazným, že byl rozmarně nazýván „βaptistickou/tauistickou válkou“.

Zatímco věda prosperuje na úsilí o konkurenční hypotézy, válka βaptistická/tauistická válka měla nešťastný důsledek: výzkum hledající integrovanější porozumění patofyziologii AD byl odražen a klinické přístupy se staly úzcemi a klinické přístupy se staly úzce soustředěný.

Geny s velkým účinkem zaměřily pozornost na PAP

Zastánci PAP předpokládali, že generace PAP z delšího proteinu zvaného amyloidní prekurzorový protein (( App) je klíčová událost ve vývoji AD.

Tento pohled byl silně zvýšen objevem, že značný počet genetických mutací v App a v y-sekretase-jeden z enzymů, který osvobozuje PAP z aplikace-vždy vedl k rané Nástupní forma AD.

Nadšení vytvořené pro myšlenku, že zpomalení rychlosti, jakou byl PAP osvobozen z APP nebo zabránil, aby PAP vytvořil agregáty, o kterém se předpokládá, že jsou toxické v mozku Zmírněte příznaky u pacientů s AD.

„Amyloidní hypotéza“ byla nyní na klinice sledována v posledních 2 desetiletích prostřednictvím návrhu inhibitorů pro aplikaci štěpení enzymů β-sekretázy a y-sekretázy, za které jsou odpovědné Generování PAP.

Dalším terapeutickým přístupem bylo navrhnout protilátky, které se vážou na pAP nebo agregáty PAP, aby se zrychlily jejich odstranění z mozku nebo snížily jejich toxicitu.

Výsledky klinických hodnocení dosud pro léčbu zaměřené na hypotézu amyloidu jsou přinejlepším zklamáním.

Inhibitory první generace y-sekretázy byly přístupné k návrhu, ale byly sužovány bezpečnostními problémy. Inhibitory centrálně penetratu p-sekretazy byly mnohem obtížnější navrhnout a teprve nyní vstupují do pokročilých klinických studií.

více protilátek proti PAP nedokázalo splnit své primární klinické koncové body. Zda byly testovány příliš pozdě v nemoci nebo prostě nefungovaly, není jasné.

Takže i když je předčasné psát epitaf pro „amyloidní hypotézu“, klinický záznam naznačuje, že v bitvě proti AD musíme vrhat širší síť.

geny menšího efektu odhalují složitost Alzheimerových genů

, které ovlivňují generování PAP z aplikace, jsou vzácné, ale zvyšují šance na brzy -Cet Ad na téměř jistotu.

V průběhu let se objevily další geny a genové rodiny ovlivňující riziko AD. Tyto genové varianty mají tendenci mít mnohem širší distribuci v běžné populaci, ale jejich dopad na zvýšení celoživotního rizika rozvoje AD je nižší než u tzv. Rodinných genů.

V důsledku toho bylo často nutné studovat velké populace – na rozdíl od jednotlivých rodin – k identifikaci těchto genetických rizikových faktorů.

Nejstarší a nejznámější z těchto „menších efektů“ genů je specifická varianta apolipoproteinu E, známého jako ApoE4. Vlastnictví jediného genu APOE4 zvyšuje celoživotní riziko třínásobného rozvoje AD trojnásobně u Kavkazanů. Pravděpodobně odráží „plaptistickou zaujatost“.

apoE byl studován širší pro svou příčinnou roli při vaskulárním/metabolickém onemocnění. Při pohledu z tohoto pohledu se nemusíte dívat dále než gen aplikace, který vyvolal βaptistický pohyb, aby našel vaskulární spojení AD: mutace v PAP vedou k vaskulárním onemocněním mozku a nejlépe zavedená funkce pro jednu variantu aplikace je jako a jako a Regulátor kaskády koagulace krve.

Tato a další nálezy v posledních letech vedly k AD, aby se považovaly za cévní/metabolické onemocnění, což dokonce podnítilo AD, aby se označovala jako „diabetes typu 3“.

asociační studie na celém genomu přistupují k genetice AD ​​z opačného konce spektra jako single rodinné studie. Tyto studie zkoumají plný genom velmi velkého počtu jedinců, aby hledali geny přispívající k riziku onemocnění.

Takové studie identifikovaly nové geny a genové rodiny, které jsou základem patofyziologie AD. Mezi výraznější z těchto hráčů patří geny vrozeného imunitního systému. Studie

, které zkoumají změny transkripční aktivity v celém genomu, také implikují vrozený imunitní systém v AD.

Jedním zajímavým příkladem poznámky je TREM2, vrozený imunitní gen, který-podobný ApoE4-zvyšuje celoživotní riziko vzniku AD trojnásobně v některých populacích. Genetika TREM2 rozšiřuje zvědavé vaskulární spojení AD způsobem podobným aplikaci: Zatímco určité mutace zvyšují riziko AD, jiné mutace vedou k onemocnění Nasu-Hakola-vaskulární demenci.

Circling Back Na Tau, stále neexistuje žádná identifikovaná tau genetická mutace vedoucí k AD. I když tato skutečnost dala Tau rozhodnou nevýhodu ve válce βaptistické/tauistické války, další vlastnosti patologie tau jasně implikují tau v demenci.

Nejprve existují v tau genetické mutace, které vedou k demenci bez AD. Jak jsme viděli u příkladů TREM2 a APP, takové mutace nabízejí důležité stopy o biologii reklamy, i když konkrétně nevedou k AD.

Za druhé, patologické změny v tau jsou spojeny s širokou škálou poruch centrálního nervového systému (CNS), společně nazývaných tauopatie.

třetí, vzhled patologie související s tau v AD koreluje mnohem lépe s nástupem demence než vzhled amyloidních plaků (které mohou před desetiletími předcházet klinické AD). Absence přímého genetického spojení mezi TAU a AD je tedy špatným argumentem pro de-zdůraznění potenciální role tau v patogenezi AD.

Integrovaný přístup k AD se objevuje PAPPIST/TAUISTOVÉ RIVALRIES.

Vznikající věda nám spíše připomíná, že AD je komplikovaná onemocnění s více fázemi vývoje.

Vědci se pravděpodobně dozví mnohem více o biologii AD zkoumáním běžných vazb mezi patologiemi zapojenými do AD, spíše než studium těchto patologií izolovaně.

Čtyři biologie zralé pro zkoumání těchto běžných vazeb v AD jsou patologie PAP/amyloidů, patologie tau/neurofibrilární spleteně, vaskulární/metabolická dysregulace a vrozená imunitní dysregulace/neuroinflamment. Zde je zmíněno jen několik z mnoha známých průnikových bodů pro tyto biologie.

Sestavení všech kusů biologických puzzle dohromady bude trvat čas. Bohužel, epidemie reklamy, která čelí stárnoucí generaci baby boomu, se rychle blíží bez času na upravení.

V nepřítomnosti integrovaného porozumění tomu, jak se AD vyvíjí a jaké léčby mohou fungovat nejlépe v různých stádiích onemocnění, je důležité, stejně jako u jiných složitých onemocnění, zvážit strategie, jako je kombinovaná terapie dříve, než bychom je mohli tradičně sledovat.

Kromě mnoha léčby zaměřených na PAP v klinickém vývoji AD v pozdějším stádiu je TRX-0237 ve vývoji zaměřenou na TAU.

Velké množství monoklonálních protilátek zaměřených na tau je také v předklinickém vývoji. Mezi zaměření na vaskulární/metabolické onemocnění patří intranazální inzulín, agonista pioglitazonu PPARy a blokátor vápníkového kanálu Nilvadipin.

Léčby zaměřené na imunitní systém zahrnují intravenózní imunoglobulin a antagonista RAGE TTP-488.

Tato látka a další, kteří jsou komplexněji přezkoumáni jinde, spolu s symptomatickými přístupy, jako je idalopirdine 5HT6 – vyšetřovací sloučenina navržená ke zlepšení neurokognitivní funkce – jsou možné uchazeče o kombinaci.

Aby se kombinovaná terapie v AD stala skutečností, půjčí si frázi – „vezměte vesnici“, aby se to stalo.

vůdci z průmyslu, Food and rhino gold gel funguje Drug Administration (FDA), National Institute of Health (NIH), akademická obce a skupiny pacientů se budou muset sejít, aby umožnily financování, návrh zkušebního řízení, a vyřešit řadu složitých otázek spojených s poskytováním kombinované terapie.

Ale existuje naděje. Taková partnerství veřejného a soukromého sektoru, jako je Global Alzheimerova platforma a další, již začaly tuto důležitou výzvu přijímat.

  • Alzheimer’s/demence
  • Klinické studie/lékové studie
  • Neurologie/neurověd
  • Senioři/stárnutí

Contents

admin